分子医科学研究所

分子医科学研究所・第一部門は一貫して細胞外マトリックス構成分子，特にプロテオグリカンとグリコサミノグリカンについて，その構造と機能，病態への関与に関して研究しています。本研究室は当該分野において世界を牽引する研究成果を挙げています。

教育方針

教育面では，主として大学院教育を行っています。実験技術の基礎，基礎知識の習得，研究計画の作成，結果の解釈，論文の執筆等を指導し，一流英文雑誌掲載，大学院生の学位取得を目指しています。医学部学生に対しては自然科学・生化学・分子病態学の糖鎖並びに細胞外マトリックス分野を担当しています。

分子医科学研究所が手掛けている研究のキーワードは，細胞外マトリックス，プロテオグリカン，グリコサミノグリカンです。
多細胞生物には細胞外に細胞外マトリックスと呼ばれる構造があり，細胞よりはるかに大きな体積を占めています。細胞外マトリックスはコラーゲン線維，弾性線維等の線維成分とその間隙を埋めるヒアルロン酸，プロテオグリカン等の分子群から構成され，細胞を支持し栄養を与えるのみならず，生理活性分子を貯留したり濃度勾配を形成するなどして細胞の増殖・分化を制御しています。私達は，細胞外マトリックスの構造と機能に関して，特に巨大なコンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸プロテオグリカンの代表的分子，アグリカンとバーシカンに焦点を当て研究しています。
プロテオグリカンは，コアタンパク質と呼ばれるタンパク質に1本以上のグリコサミノグリカン鎖と呼ばれる糖鎖が共有結合した分子群と定義されます。プロテオグリカンは細胞外マトリックスのみならず細胞膜上にも存在し，コレセプターとして細胞へのシグナル伝達を調節制御しており，この機能は主としてグリコサミノグリカンと呼ばれる糖鎖が担っています。私達はコンドロイチン硫酸，ヘパラン硫酸の微細な糖鎖の構築機構と糖鎖構造によって発揮される特異的機能に関して研究しています。
細胞外マトリックスは炎症やがんの浸潤の場であり，様々な病態の形成と進展に直結します。私達は，細胞外マトリックスの豊富な軟骨，皮膚等の組織の機能と病態への関与について，整形外科学，形成外科，皮膚科学等の臨床系講座と積極的に連携し，共同研究を推進しています。
具体的な研究テーマは以下のとおりです。

1. 細胞外マトリックスの代表的巨大プロテオグリカン，バーシカンの生体内機能と病態の形成・進展への関与
2. 軟骨機能の中心的役割を果たす巨大プロテオグリカン，アグリカンの機能と代謝
3. コンドロイチン硫酸の生合成機構の解明
4. コンドロイチン硫酸のバイオエンジニアリング
5. コンドロイチン硫酸の糖鎖構造に基づく特異的機能の探索
6. ヘパラン硫酸の硫酸化機構の解明，同糖鎖の微細構造と特異的機能の解明ならびに病態の形成・進展への関与

ヘパラン硫酸は，プロテオグリカンと呼ばれるタンパク質と結合して細胞表面や細胞外に存在しています。名前の通り硫酸基が数多く結合している分子です。ヘパラン硫酸は細胞の増殖を促す種々の増殖因子や血管新生に関わるタンパク質，体の形づくりに関与するタンパク質など様々なタンパク質と相互作用する性質を持っています。このため，ヘパラン硫酸は，細胞増殖，細胞分化，細胞移動，器官形成，細胞内への分子の取り込みなどの色々な生命現象を修飾する働きをしています。このヘパラン硫酸について現在次のような研究を進めています。

1. 私はヘパラン硫酸に硫酸基を付加する酵素のノックアウトマウスを用い，ヘパラン硫酸がメタボリックシンドロームの発症に関与することを発見しました(1)。現在はヘパラン硫酸がどのようなタンパク質のはたらきを修飾してマウスの代謝を制御するのかについて調べています。
2. ヘパラン硫酸に硫酸基を付加する酵素Hs6st2はN末端側が細胞質にあり，C末端側がゴルジ体にある，１回膜貫通タンパク質です。この細胞質ドメインの機能を調べるために，リン酸化されるアミノ酸の同定と，相互作用するタンパク質の同定を，質量分析装置を用いて行っています。

(1)Nagai et al., Glycobiology, accepted.
http://glycob.oxfordjournals.org/cgi/reprint/cwt037??ijkey=gz64zEVxfWbQIMj&keytype=ref

細胞外マトリックス（ECM）を構成するプロテオグリカンは，コアプロテインに硫酸化グリコサミノグリカン（GAG）という糖鎖が付加された構造をしています。プロテオグリカンは細胞外から生理活性因子を制御することにより，細胞に対し多様な機能を持つことが知られています。私はコアプロテインのひとつであるバーシカンとGAGの一種であるコンドロイチン硫酸（CS）の生体内機能を研究しています。
１．バーシカンはヒアルロン酸と結合してECMの安定化に寄与するという役割があります。この結合を低下させたバーシカン変異マウスでは、心形成不全により出生直後に死亡します。また皮膚の形成が悪くなり，脆弱な皮膚となります （Hatano S. et al., Glycobiology, 2012, Hatano S. et al., Connective Tissue Research, 2018）。
２．CSの生体内機能を明らかにするために，その合成酵素のひとつを欠失したマウスを作製しました。このマウスの軟骨ではCS糖鎖長が短くなりましたが，マウスの骨格形成に影響はありませんでした（Ogawa H, Hatano S et al., PLoS One, 2012）。これはCS合成酵素が数種類で集合体を形成し，その働きを補い合っていると考えられるため，現在，複数の関連酵素を欠失したマウスを作製して解析を進めています。

プリテオグリカン（PG）及びその糖鎖であるグリコサミノグリカン（GAG）は，多種多様な機能を有しており，生体において非常に重要な分子である。この多様な機能は，PG／GAGの構造的複雑性によって生み出されており，構造と機能の相関性の解明を目指した研究を行っている。

主なテーマ
１）PG／GAGによる生体機能分子の調節と形態形成
２）PG／GAGの生合成と分解

これまでの研究活動
https://researchmap.jp/read0192850

• 分医研発表論文集（RefShare）

細胞外マトリックス，プロテオグリカン，グリコサミノグリカン，ヒアルロン酸，コンドロイチン硫酸，ヘパラン硫酸，コラーゲン，遺伝子改変マウス，糖鎖科学

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