愛知医科大学 医学部 感染・免疫学講座２（旧寄生虫学）です。

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更新情報
お知らせ

• ２０２６年１月　森田助教が講師に昇進しました。
• ２０２５年１２月　伴野助教が講師に昇進しました。
• ２０２５年１０月　元大学院生のBiswasさんの論文がScientific repoets誌にアクセプトされました。

  MD-1 (ly86 )はRP105 というTLR4と類似した構造を持つ膜貫通分子と複合体を形成し、炎症や肥満、インスリン抵抗性等に関与する糖タンパク質です。MD-1による動脈硬化発症への影響を調べるためLDL受容体欠失マウスと掛け合わせて得られたMD-1ヘテロマウス（LDLr-/-/MD-1+/-マウス）と二重欠失マウス（LDLr-/-/MD-1-/-マウス）とを比較検討しました。MD-1欠失による動脈硬化発症への影響は認めませんでしたが、高脂血症の増強や、血清抗体価におけるTH2シフトなどの免疫異常、さらには肝臓へのリンパ球浸潤が二重欠失マウスでより多く認められました。この肝臓でのリンパ球浸潤の面積割合と、肝臓での脂質蓄積の面積割合とがLDL受容体欠失マウス全体で相関を示したことから、高脂血症を介した肝臓への脂質蓄積により、リンパ球浸潤が増強した可能性が示唆されました。通常脂肪肝モデルマウスでは、B細胞の形質細胞への成熟やIgGレベルの上昇が特徴的であり、B細胞から産生された抗体（IgG2c抗体など）がM1マクロファージ細胞やTH1細胞の集積を誘導することが示されてきています。今回の二重欠失マウスで認められたTH2抗体産生シフト（IgG2c低下、IgE上昇）により、脂肪肝による肝臓傷害やTH1細胞およびM1マクロファージ細胞活性化を伴う動脈硬化発症が、高脂血症状態にしてはある程度制御されていた可能性も考えられます。このように今回の結果から、MD-1を基軸とした解析は、肥満と免疫異常および疾患発症との関連を探るのに今後も有用になる可能性があります(Sci Rep 15(1):37077. 10.1038/s41598-025-21070-x, Fig5a, 8eより引用)。

• ２０２４年９月　山崎講師の論文がiScience誌にアクセプトされました。

  
  RP105分子は、病原体認識タンパク質のひとつToll-like receptor（TLR）4によく似た構造をして おり、B細胞をはじめとする免疫担当細胞に発現しています。マウスにおいて抗RP105抗体は強くB細胞を活性化することが知られており、ワクチンアジュバントとしても有用であることが示されていましたが、ヒトRP105抗体でヒト末梢血中のB細胞を刺激してもその活性化作用は低く、ヒトB細胞の活性化機構の研究は困難でした。われわれはヒトRP105抗体(クローン名:MHR73)のみによる刺激で末梢血B細胞を強く活性化できる方法を見出し、さらにヒトRP105抗体とCpGDNAの同時刺激で抗原特異的な抗体産生の誘導に成功しました。またヒトRP105抗体刺激ではB細胞の増殖因子を誘導し、一方でCpGDNA刺激では抗体産生細胞への分化に関わる因子を誘導することが判明しました。これら異なる刺激の作用があいまって、抗原特異的な抗体産生につながると考えられました。本研究におけるヒトB細胞活性化方法は、移植拒絶や自己免疫疾患でのドナーHLA特異的抗体(Donor specific HLA antibody, DSA)や病因抗体の検出感度の向上や、易感染性の免疫不全症でのワクチン抗原抗体レベルの増強など、将来的に臨床応用につながる可能性があります（iScience 27(9), 10.1016/j.isci.2024.110649.Graphical abstractより引用）。

• ２０２４年８月　奥村彰規講師が肝胆膵内科から当講座に着任しました。
• ２０２４年２月　大学院生Basakさんの論文（mini review）がFrontiers in Immunology誌にアクセプトされました。

  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　グラム染色陰性細菌の細胞壁に存在するLipopoly-saccharide(LPS)はTLR4/MD-2を介して認識され、NF-kBやIRF3といった転写因子の活性化を誘導し、cGAS・cGAMP・STINGやCaaspase-11といった細胞内センサーシステムの作動も相まってしばしば敗血症死やサイトカインストームを引き起こします。中でもIRF3シグナル伝達は、敗血症だけでなく、腸内細菌叢の変化に伴う病原体除去の増強にも関与していることが報告されています。いっぽうで死亡率低下につながるような敗血症免疫学については未解明な点が多く残されています。本稿ではLPS認識システム、IRF3に関する知見、そして敗血症における未解明な点を総括しました(Front Immunol 15:1336813. 10.3389/fimmu.2024.1336813.Fig.1より引用)。

• ２０２３年１２月　第２８回日本エンドトキシン・自然免疫研究会をウインクあいちで開催しました。
• ２０２３年４月　大学院生Sajidさん、乾講師の論文がFEBS letters誌にアクセプトされました。

  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
  抗マウスTLR4モノクローナル抗体：Sa15-21をあらかじめマウスに投与すると、LPS/D-ガラクトサミンによる劇症肝炎発症を阻止できますが、この阻止機構は免疫反応の制御ではなくむしろ増強するものでした(J.Immunol.,2006)。今回はさらにこの機構を明らかにするために、炎症応答の惹起に重要であるマクロファージにおけるSa15-21のTLR4シグナルに与える効果を検討しました。マウス骨髄細胞から誘導したマクロファージにSa15-21を添加しても炎症性サイトカイン産生は見られませんが、その3時間後にさらにLPSを添加すると、コントロール抗体添加群に比べTNF-α, IL-6などの炎症性サイトカイン産生が有意に増強し、抗炎症性サイトカインであるIL-10産生が有意に減少しました。またこの産生増強はLPSの代わりに他のTLRリガンド刺激でも認められました。このSa15-21によるサイトカイン産生増強はMD-2欠失マウス由来マクロファージでは認められませんでした。さらなる解析結果も含めた結果、Sa15-21はTLR4/MD-2を介してM1型マクロファージに変化させかつNF-κB活性化を持続させる一方TLR4の局在変化は誘導せず、このためIRF3も活性化しないことから、LPSとは異なるTLR4活性化様式であることが分かりました(FEBS Lett 597:p1246-1260., 10.1002/1873-3468.14619より引用)。

• ２０２３年２月　永沢亮助教が産業技術総合研究所から着任しました。
• ２０２２年１２月　大学院生Biswasさん、山崎講師の論文がFEBS letter誌にアクセプトされました。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Radioprotective105(RP105;CD180)はToll-like Receptor 4(TLR4)と構造的によく似たI型膜貫通分子であり、可溶性糖タンパク質のMD-1（Ly86）と会合して細胞表面に発現しています。RP105陰性B細胞の増減はSLEなどの自己免疫疾患での病勢マーカーになりえるもののそのメカニズムは不明です。今回我々はMD-1 のN型糖鎖付加がRP105の細胞表面発現に重要であることを実験的に明らかにしました。このような糖鎖修飾サイトは哺乳類のみに保存されていることからN型糖鎖付加部位のSNPsに関する情報は、RP105陰性B細胞の発現機構やその除去方法開発などの新たな知見につながる可能性があります(FEBS Lett 596:3211-3231.,  10.1002/1873-3468.14452 Graphical abstractより引用)。
• ２０２２年６月　微生物学教室と一緒になり、１人教授体制になりました。
• ２０２１年１０月　　山崎講師が第26回日本エンドトキシン・自然免疫研究会で奨励賞・最優秀賞を受賞しました。
• ２０２１年１０月　　髙村祥子が第１６回国際エンドトキシン・自然免疫学会でTheresa L. Gioannini Women in Science Awardを受賞しました。
• ２０２１年7月　　長岡史晃助手の論文がVaccines誌にアクセプトされました。

病原特異的抗体の検出は血液検体を用いることが一般的であるが、採血による被検者へ身襲性があり、採血の手間や血液検体を扱うことによる感染のリスクは避けることが出来ない。その一方で、血液に比べ安全かつ簡単に検体採取が可能な尿にも検出可能な量の抗体が含まれており、我々はこれまでにリンパ系フィラリア症、内臓リーシュマニア症を始め、様々な尿中抗寄生虫抗体検出法を開発し疫学調査に応用してきた。これまでに報告されている寄生虫に対する尿中抗体検出法を列記し、その利点と問題点、今後の可能性についてレビューした。

• ２０２１年7月　　乾講師が日本医学会総会記念医学振興基金研究助成に採択されました。
• ２０２１年3月　　髙村祥子が市原国際奨学財団研究助成に採択されました。
• ２０２１年3月 　 山崎助教が講師に昇進しました。
• ２０２０年１２月　大学院生のBiswasさんが上原記念生命科学財団来日研究生助成に採択されました。
• ２０２０年１１月　山崎達也助教の論文がFrontiers in Immunology誌にアクセプトされました。

　　
TLRファミリー分子の１つRadio protective 105(RP105)は主にB細胞、樹状細胞、マクロファージに発現しています。RP105に対するリガンドは同定されておりませんが、アゴニスト抗体(αRP105) (クローン名：RP/14)は、抗体産生細胞であるB細胞を強力に活性化することが知られています。 そこで本研究では、αRP105のDNA免疫におけるアジュバント効果を評価しました。インフルエンザをモデルとして、ウイルスの膜抗原の１つであるヘマグルチニン(HA)を発現する遺伝子とともに、B細胞受容体の細胞膜貫通ドメイン(Transmembrane domain, TM)を融合させたαRP105(αRP105-TM)を発現する抗体遺伝子をマウスに投与しました。すると、血清中のHA抗原特異的抗体が有意に上昇することがわかり、致死量のインフルエンザウイルス感染を防御することにも成功しました。

• ２０２０年１１月　大阪大学大学院医学系研究科　呼吸器・免疫内科学・熊ノ郷淳教授に大学院特別講義『免疫研究と臨床応用～神経・免疫・代謝関連の話題を含めて～』を、また国立感染症研究所　寄生動物部の杉山広先生に医学部特別講義『食物由来の蠕虫症～疫学と法律～』をそれぞれZoom配信していただきました。どうもありがとうございました。
• ２０２０年４月　高木講師が准教授（特任）に昇進しました。
• ２０２０年１月　大学院生（愛知医大皮膚科学）中島昭奈さんの論文がInternational Immunology誌にアクセプトされました。

　　
PLA2は細胞膜グリセロリン脂質をリゾリン脂質と遊離脂肪酸とに加水分解する酵素です。われわれはハチ毒内のPLA2の酵素作用がヒト皮膚角化細胞での合成二本鎖RNAの細胞内取り込みを増強させ、NF-kBや MAPKsのリン酸化を増強し、その結果角化細胞によるIL-8産生量を増加させることを見出しました。 (International Immunology, vol.32, p371-383より引用)

• ２０１９年８月　　髙村祥子が大幸財団・自然科学系学術研究助成に採択されました。
• ２０１９年7月　　高木秀和講師の論文がTropical Medicine and Health誌にアクセプトされました。また2020年１１月２日、日本熱帯医学会総会にてベストペーパー賞を受賞しました。

リンパ系フィラリア症は蚊が媒介する寄生虫症です。我々はスリランカにおいて、媒介蚊の調査と尿を用いた小学生の抗体価の測定調査を行ってきた。その結果、媒介蚊のフィラリア陽性率が雨季の始めに増加すること、流行場所のホットスポットを小学生の尿中抗体価と居住地の位置データにより推定できることを示した。これらは今後の効果的な集団投薬治療に役立つものと期待される。

• ２０１９年６月　医薬基盤・健康・栄養研究所・ワクチンアジュバント研究センター・センター長　國澤純先生に医学部特別講義『腸内環境を介した免疫制御と次世代型健康科学への展開』を行っていただきました。
• ２０１９年６月　東京女子医科大学医学部薬理学・丸義朗教授に癌懇話会特別講演『炎症とがん転移』を行っていただきました。
• ２０１９年４月　　山崎達也助教の論文がJournal of Biological Chemistry誌にアクセプトされ、表紙図も採用されました。

　　

• ２０１９年４月　　Biswas Mrityunjoy, Sajid Iftekhar Chowdhuryの両名が博士課程に入学しました。
• ２０１９年３月　　東京大学医科学研究所・共同研究に採択されました。（課題名：脂質代謝と免疫応答に関与する血清タンパクの機能解明）
• ２０１９年３月　　髙村祥子がNagoya immunology network in NCU国際シンポジウムで発表しました（招待講演）。
• ２０１８年１１月　　Biswas Mrityunjoy, Sajid Iftekhar Chowdhuryの両名がバングラデシュから外国人研究員として来日しました。
• ２０１８年１０月　山崎達也助教が武田科学振興財団 2018年度医学系研究助成（感染領域）に採択されました。
• ２０１８年１０月　堀井俊宏先生に医学部特別講義『マラリアワクチン』を行っていただきました。
• ２０１８年8月　 髙村祥子が豊秋奨学会研究助成に採択されました。
• ２０１８年６月　　山崎達也助教の論文がVaccines（Basel）誌にアクセプトされました。
• ２０１８年6月　　髙村祥子が日本Shock学会で発表しました（招待講演）。
• ２０１８年６月　　信州大学医学部・分子医化学教授・平塚佐千枝教授にがん懇話会で『癌の転移前の転移土壌』のご講演を行っていただきました。
• ２０１８年５月　　東京大学医科学研究所・感染遺伝学分野・三宅健介教授に大学院特別講義『核酸認識Toll様受容体の活性制御機構とその破たんによる疾患』を行っていただきました。
• ２０１８年１月　　山崎達也助教の論文がFrontiers in Immunology誌にアクセプトされました。

　　
抗体医薬において、癌や自己免疫疾患の分野に比べると、感染症分野における開発はあまり進んでいません。要因として、コストが高いことや効果の維持のために複数回投与が必要であることがあげられます。一方で、中和抗体そのものを投与する受動免疫は、防御効果が高いということは昔から知られています。そこで私たちは、抗体医薬の問題点を解決するために、インフルエンザを感染症のモデルとし、中和抗体を発現する「抗体遺伝子」を投与するという新しい受動免疫法を検討しています。抗体遺伝子のメリットとして、精製コストが低いことや、持続的な発現を期待できるので、投与回数を減らせる、などがあります。過去の研究において、中和抗体遺伝子をマウスに投与して、インフルエンザを長期的に予防することに成功していました。本研究では、ハイドロダイナミクス法(水力学的な圧力で遺伝子導入する方法)という遺伝子導入法を用いて中和抗体遺伝子をマウスに投与することで、インフルエンザを治療することに成功しました。

• ２０１８年１月　　髙村祥子が広島大学原爆放射線医科学研究所にてセミナーを行いました（招待講演）。
• ２０１７年１２月　　山崎達也助教が西宮で行われた第23回エンドトキシン・自然免疫研究会で優秀賞を受賞しました。
• ２０１７年１２月　　一文字功助教が退職し、研究員になりました（三九朗病院勤務）。
• ２０１７年１１月　　佐賀大学医学部分子生命科学講座・出原賢治教授に医学部特別講義『アレルギーはどうして、またどのようにして起きるのか』を行っていただきました。
• ２０１７年１０月　　髙村祥子が日本学術会議連携会員になりました。
• ２０１７年１０月　　伴野勧助教が静岡県立大学より着任しました。
• ２０１７年8月　　乾匡範講師が東北大学加齢医学研究所より着任しました。
• ２０１７年５月　 大学院生の森田奈央子さんの論文がFEBS Letters誌にアクセプトされました。

　　
補体制御分子C4BP(C4b-binding protein)が、TLR4/MD-2のLPS結合部近傍に会合することでLPSによるTLR4/MD-2活性化シグナルを抑制することがわかりました。

• ２０１７年３月　大学院生の中島昭奈含むユニットが学内研究創出支援事業に採択されました。（代表：髙村祥子、課題名：Toll-like Receptorを介する新たな免疫応答機構の解明）
• ２０１６年１０月　山崎達也助教が日東学術振興財団研究助成に採択されました。
• ２０１６年９月　森田奈央子さんの論文がInnate Immunity誌にアクセプトされました。

　C4b binding protein negatively regulates TLR1/2 response　　　　
　　
C4b-binding proteinは補体C4bに結合する補体制御分子です。C4bがToll-like receptor (TLR) 2にも結合し、TLR1/2リガンドであるPam3CSK4による活性化も抑えることを見出しました。(医学図書出版株式会社、エンドトキシン・自然免疫研究19「TLRの制御機構と新規制御因子について」p4図４より 引用)

• ２０１６年７月　山崎達也助教が愛恵会研究奨励に採択されました。
• ２０１６年６月　Richard Thomas Jennings, 髙村祥子の論文がInterrnational Immunology誌にアクセプトされました。

　Inflammatory responses increase secretion of MD-1protein
　　
分泌蛋白MD-1はRP105と会合して免疫細胞表面に発現し、B細胞活性化やTLR応答に関与しています。
MD-1に対する抗体を作製しELISA解析により血中にMD-1が存在することや、感染・高脂肪食や虚血再灌流障害な
どの際にMD-1血中濃度が急増すること、MD-1産生細胞の1つとしてマクロファージである可能性があることなどを見出しました。(International Immunology　Vol.28(10) October 2016, in this issue, “Novel antibodies detect the increased level of soluble MD-1 during inflammation”　より引用)

• ２０１６年４月　山崎達也助教が東京大学医科学研究所より着任しました。
• ２０１６年３月　東京大学医科学研究所・共同研究に採択されました。（課題名：MD-1による脂質シグナル制御機構の解明）

• ２０１５年１２月　大学院生の森田奈央子さんが東京・有明で行われた第21回エンドトキシン・自然免疫研究会で優秀賞を受賞しました。
• ２０１５年８月　Eredenezaya Odkhoo助教が退職しMongolian National University of Medical Sciences (Department of Anatomy )　に着任しました。
• ２０１５年８月　一文字功助教が日本医学会総会記念医学振興基金に採択されました。
• ２０１５年３月　東京大学医科学研究所・共同研究に採択されました。（課題名：新規Ｂ細胞性リンパ腫制御機構の解明）
• ２０１５年１月　一文字功助教が三九朗病院より着任しました。
• ２０１４年１２月　髙村祥子の研究が冲中記念成人病研究所研究助成に採択されました。
• ２０１４年９月　髙村祥子が愛知がん研究振興会研究助成に採択されました。

• ２０１４年１１月８日・９日に愛知医科大学におきまして、角坂照貴講師が大会長となり第６９回日本衛生動物学会西日本支部大会が開催されました。

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  ２０１５年４月　愛知医科大学 医学部 感染・免疫学講座２ホームページ開設。